智因大数据 丨 Chigene Genotype-phenotype Big Data
智因东方基于数十万中国人WES/WGS基因-表型数据集合，构建了智因大数据。2021年以来，智因大数据已经助力了8个人类新致病基因发现。
最近，智因大数据再次助力癫痫的新致病基因发现，相关研究成果发表于遗传学领域经典期刊《Journal of Medical Genetics》。以下是对这篇最新研究的解读。
研究解读
期刊：Journal of Medical Genetics
影响因子：5.94，中科院1区
本研究由广州医科大学附属第二医院廖卫平、刘晓蓉教授领衔，联合郑州大学第一附属医院王怀立、武汉儿童医院何学莲等多位教授共同完成。
BSN基因编码突触前膜神经递质释放活动区的Bassoon蛋白，在人类大脑皮质和海马中高度表达。Bassoon蛋白是构成突触前膜基质的必需蛋白之一，参与维持突触的完整性，调节突触囊泡的释放。BSN基因纯合突变的小鼠半数死于癫痫发作，但BSN基因缺陷与人类疾病的关联尚不清楚。
研究团队对广医二院癫痫中心313例病因不明的癫痫患者进行全外显子组测序，从基因、变异、临床多个维度对未知基因进行致病性评估，在5个不同家系中筛出了BSN基因变异。通过中国癫痫基因1.0项目平台寻找到了3例BSN变异的癫痫患者，其中2例源自智因大数据。
8例患者中有4例携带BSN基因的复合杂合变异，2例携带具有表型共分离特征的错义变异，还有2例携带BSN新生错义变异，说明BSN基因在常染色体隐性和显性遗传（AR/AD）模式下均与癫痫相关，而BSN基因的功能丧失可能是癫痫发生的机制之一。
研究团队还发现，致病性BSN错义变异多集中在Bassoon蛋白的C末端，可能与末端突变影 Bassoon蛋白对突变囊泡的锚定、融合和转运有关，提示了BSN错义变异的致病性具有亚分子结构效应；而且携带单等位基因变异的患者表型较双等位基因变异的患者明显较轻，揭示表型严重程度与基因剂量敏感的相关性。
为了进一步论证BSN基因疾病有效性，研究团队基于ClinGen开发的临床循证框架（表1），对BSN基因与癫痫的关联性进行了评估，结果表明有强证据（Strong）支持。
表1 基于GlinGen框架评估BSN的基因疾病有效性
本研究不但明确了BSN基因变异与人类疾病的相关性，而且为癫痫的精准诊疗提供了新思路。
尽管不明原因的癫痫约70-80%与遗传因素有关，但目前仍有许多疑似遗传性癫痫患者的病因不明，这可能与新致病基因待发现有关。
智因东方自2020年加入CAAE中国癫痫基因1.0项目以来，已助力该项目发现4个癫痫新致病基因。
智因东方将持续挖掘智因大数据价值，推动中国遗传病的精准诊疗的学科发展！
