智因大数据 丨 Chigene Genotype-phenotype Big Data
近日，湖南省儿童医院王华教授携湖南省妇幼保健院毛翛博士、卡尔加里大学舒荔博士团队联合国内外多中心合作研究，首次报道了MAST4基因是神经发育障碍伴发育迟缓和婴儿痉挛的新致病基因。研究成果发表于神经领域知名杂志《Frontiers in Molecular Neuroscience》，中南大学湘雅医院神经内科张西博士和郴州第一医院儿科肖能教授为共同一作。智因大数据为本研究做出了重要贡献。
研究解读
期刊：Frontiers in Molecular Neuroscience
影响因子：IF:6.26，JCR Q1
MAST4基因是微管相关丝氨酸/苏氨酸激酶(MAST)家族成员之一，MAST家族在调节哺乳动物和果蝇的微管系统和正常细胞分裂中均起着关键作用。到目前为止，仅有MAST1和MAST3被报道与神经发育疾病相关的。
MAST1基因的新生变异与巨体胼胝体综合征及智力障碍有关；MAST3基因新发变异与神经发育障碍伴或不伴癫痫发作有关；而关于MAST4与神经系统疾病的相关报道很少，基因-表型相关性也有待进一步阐明。
本研究对一千多例神经发育障碍患儿进行了家系全外显子组测序，发现4例无亲缘关系、临床表现为神经发育障碍（NDD）伴发育迟缓（DD）和婴儿痉挛（IS）症状、均携带MAST4基因de novo错义变异的患者（其中2例源自智因大数据）。
表 4例MAST4相关患者临床特征
研究者通过生物信息学分析发现，MAST4的约束参数（错义突变Z-score=1.93，RVIS%=8.35）表明MAST4对错义突变中度不耐受。共表达数据的统计分析表明，与已知的IS基因相比，MAST4与已知DD基因的相关性更高。
研究者应用BrainSpan RNAseq数据集找寻MAST4的时空表达模式，结果表明MAST4基因在人胚胎发育时期高表达，说明MAST4在胚胎发育期间具有重要作用。
同时，MAST4在整个生命周期中不同大脑区域的均表现为高表达，在大脑大脑皮层和前额皮质区域的也呈现高表达状态，表明其在神经发育活动中发挥重要作用。
图 MAST4在人类大脑发育中的动态表达模式
总之，研究者通过发现罕见MAST4基因变异致病病例，结合生物信息学分析、时空表达模式等证据，首次提出了MAST4基因与NDD伴DD和IS表型的关联性，扩展了NDD伴DD和IS表型的基因谱。