近日，著名罕见病杂志Orphanet Journal of Rare Diseases刊载了北京儿童医院巩纯秀教授团队关于核型正常的中国性发育障碍（Disorders of sex development，DSD）患者的研究。研究总结了10例携带MAMLD1变异的46,XY DSD患者，并通过回顾先前已报道的病例特点，进一步明确了这类患者的一般临床特点、性激素表征和分子遗传学特征。
DSD是与染色体、性腺等相关的先天性疾病，分为三种类型：性染色体DSD、46,XX DSD和46,XY DSD。其中46,XY DSD包含具有不同临床特征和病理生理学特征的多种疾病，患者核型为46,XY，但其性腺和表型性别通常与遗传性别不一致。46,XY DSD发病机制复杂，既有遗传因素，也有环境因素，病因诊断往往较困难，其中多个基因的缺陷已被证实与睾丸分化功能障碍相关，但仍有约50%的46,XY DSD患者其潜在遗传因素未查明。
MAMLD1基因变异首次在两名患有肌小管肌病和男性性腺功能低下的患者中被发现。迄今为止，人类基因突变数据库中已记录了30余个MAMLD1基因变异，主要在尿道下裂患者中被报道。随着研究深入，几种MAMLD1变异已在功能研究中表现出野生型活性，而MAMLD1基因敲除的雄性小鼠具有正常的生殖器和生殖功能，因此，关于MAMLD1变异在DSD中的致病作用存在一些争议。近期，携带MAMLD1基因变异的DSD患者的广泛临床表型可能与多种基因遗传变异有关，有学者提议可能为寡基因致病。
本研究中对10例MAMLD1基因突变患者进行了临床和遗传学特征的总结：10例患儿首诊年龄均在3岁以内，其中，7例以小阴茎、尿道下裂首诊，3例患儿出生时外生殖器性别模糊；1例单纯小阴茎就诊；#4患儿以“阴茎增粗1年”首诊，外生殖器为男性表型；7名患儿（#1-3，#6-8和#10）出现严重尿道下裂，而#5患儿为轻度尿道下裂；#1患儿还伴有大头畸形、前额凹陷和杯状耳；1例患儿家族史阳性；
在激素分泌方面，2例患儿处于小青春期，性腺激素结果提示LH、FSH升高，睾酮水平升高，在后续随访过程中，均下降；所有患儿HCG兴奋试验后睾酮均明显升高；以“阴茎增粗1年”就诊患儿性腺激素测定结果提示LH、FSH异常升高，提示下丘脑-垂体-性腺轴已启动；2例患儿在就诊初期检测ACTH升高，后续随访过程中逐渐下降；
所有患儿SRY基因均阳性，基因检测结果共发现9种MAMLD1变异，包括3种无义突变(p.R356X, p.Q152X, p.Q124X) 和6种错义突变(p.P334S, p.S662R, p.A421P,p.T992I, p.P542S, p.R927L)。5种为既往未报道过的新突变位点（p.Q124X、p.Q152X、p.A421P、p.S662R、p.T992I）。所有患儿变异均来源于母亲。7例患儿突变位于第3号外显子。采用自动穿线法（I-TASSER）对MAMLD1基因编码蛋白建模后，4种错义突变（p.P334S、p.P542S、p.S662R、p.R927L）预测会对蛋白质的结构功能产生影响，为致病性变异。本研究的10例患者详细信息见表1。
表1 10例46,XY DSD患儿患者临床及变异信息
既往文献的回顾研究发现，26个病例中尿道下裂为主要表型（22/26），而另外的4例则表现为女性化的外生殖器。本研究的患者也是尿道下裂最为常见（8/10），与文献报道一致。此外，文献中功能研究表明，一些MAMLD1变异并未影响反式激活Hes3的功能，可能是部分变异在正常人群中也有分布的原因，Mamld1缺陷小鼠的生殖系统发育正常，暗示了MAMALD1通过非保守的结构，不仅在人类生殖系统发育调控中发挥了重要作用，同时也可能在进化生物学中起到特殊的作用。回顾文献总结的详细信息见表2。
表2. 既往文献回顾性总结
总的来说，本研究病例系列表明，46，XY名DSD患者携带MAMLD1变异表现出广泛的表型，大多数表现为尿道下裂。其他表型包括隐睾症，双阴囊和/或微阴茎，中枢性早熟也可能表现出来，不容忽视。随着年龄的增长，睾丸功能可能会逐渐受损。因此，密切监测LH，FSH和T水平非常重要。10例患者MAMLD1致病性变异主要集中在3号外显子，可能是热点区域，本研究新发现的几种变异丰富了该基因的变异谱。最后，作者在文中对智因东方所提供的技术服务表达了致谢。
参考文献：Li L, Su C, Fan L, Gao F, Liang X, Gong C. Clinical and molecular spectrum of 46,XY disorders of sex development that harbour MAMLD1 variations: case series and review of literature. Orphanet J Rare Dis. 2020;15(1):188. Published 2020 Jul 20. doi:10.1186/s13023-020-01459-9
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