MAST3基因属于微管相关丝氨酸/苏氨酸激酶(MAST)家族的一员，在人类大脑皮层中选择性表达，介导重要的神经元功能，例如神经元存活、神经突生长等。MAST家族的蛋白质结构保守性体现在：均具有一个中央微管相关丝氨酸-苏氨酸激酶(STK)结构域以及侧翼分布的功能不明（DUF）保守结构域。MAST家族仅发现MAST1有明确相关遗传病（巨型胼胝体综合征伴小脑发育不全和皮质畸形），MAST2-4 缺陷致病的案例报道极其罕见。
该现象的潜在原因可能是，MAST3基因缺陷并不导致显著的临床表型，或者MAST3基因缺陷致病案例本身十分罕见，且由于缺少对相关疾病的认知，在一些临床基因检测中没有作为候选基因（例如基因Panel）而被漏诊。从MAST3蛋白主要在大脑皮层中表达以及MAST1基因与脑发育障碍相关性的实例来看，后者更可能是目前对MAST3基因相关疾病缺乏认知的原因。
湖南省妇幼保健毛翛副研究员、王华教授团队长期专注研究神经发育障碍疾病，并一直在寻找潜在的MAST3基因相关病例。在联合国内多家研究中心的几千例患者全外显子组测序（WES）数据进行聚类分析后，发现了一共4例携带MAST3基因新发（de novo）变异的患者（2例源自智因大数据）。
在比对4名患者变异数据后，一个有意思的现象被发现：4名患者携带的变异分别位于MAST3蛋白的DUF和STK结构域上，且不同表型对应的变异所在结构域不同。研究者通过列举MAST3基因所有已知变异及所在结构域（图1），推测MAST3变异所在结构域与表型特征可能存在某种对应关系：DUF结构域与ASD表型相关，STK结构域与DEE表型相关。
为了进一步证实这种猜想，研究者进行不同队列模型的生信数据统计（图1）。筛选ASD队列进行与gnomAD数据库携带样本比对时，发现位于DUF结构域的错义突变过量富集；类似地，筛选DEE队列与gnomAD样本比对，发现位于STK结构域上的变异显著富集。这一结果也支持了临床发现。
至此，研究者除了发现多个新的MAST3相关案例，还鉴定了与变异所在结构域存在关联的两种主要临床表型：以ASD为核心表型的NDD与以DEE为核心表型的NDD。
研究者通过BrainSpan转录组数据库和STRING蛋白互作数据库，首先确认了MAST3基因主要在人胚胎发育时期高表达（图2），并且发现其与DEE/NDD疾病基因存在共表达趋势。其中，MAST3基因与多个DEE/NDD基因同时存在相互作用（图3）。
除此之外，研究者还进行了MAST3 功能的体内实验——斑马鱼模型（图4），发现了MAST3 缺陷对大脑发育的影响。结果表明，与人类一样，斑马鱼mast3a/b对大脑发育和神经元功能至关重要。
综上，研究团队首次总结了NDD中MAST3基因的基因型与表型的相关性：DUF结构域的变异导致具有以ASD为核心表型的NDD，而STK结构域的变异导致具有以癫痫为核心表型的NDD。
结 语
