局部癫痫发作（partial or local epilepsy，PE）是最为常见的癫痫临床类型，发生率占到了约60%。一般认为，PE的主要病因主要是遗传因子，但主要的PE单基因还不明确，目前已鉴定的几个基因，包括例如KCNT1和DEPDC5，仅能解释一小部分PE患者的病因。近日，由国内著名神经病学家廖卫平教授领导的中国癫痫基因1.0计划（the China Epilepsy Gene 1.0 Project）鉴定了PE的一个新致病基因——CELSR1。
该研究由广州医科大学第二附属医院神经科学研究所/第一附属医院儿科、教育部广东省神经发育与信号通路疾病重点实验室、郑州大学第一附属医院儿科、南方医科大学附属佛山妇幼保健院、西安第四军医大学西京医院、汕头潮南民生医院和兰州大学第二医院等多家单位共同完成，并在知名期刊American Journal of Medical Genetics Part B-Neuropsychiatric Genetics发表了这一发现：“CELSR1 variants are associated with partial epilepsy of childhood”。
CELSR1，是一种主要在人类胚胎早期神经干细胞表达的基因，其编码的蛋白属于钙粘蛋白超家族的成员，参与平面细胞极性（PCP）。在高等脊椎动物中，PCP信号在神经管关闭中起重要作用。此前，对CELSR1相关疾病的认知仅有常染色体显性遗传性淋巴畸形。
研究者通过356个PE案例的多中心队列研究，在6个无亲属关系的家系中（其中智因东方提供了部分重要案例线索）鉴定了CELSR1突变与PE临床诊断的因果关联性，从而提出CELSR1是潜在的PE致病基因。有趣的是，在6个案例中，2个是新发的CELSR1杂合性变异致病，4个是复合杂合性变异，这表明CELSR1导致的PE具有常染色体显性或隐性遗传的基因型-表型关联的异质性特征。这一有趣现象也提示出CELSR1更多案例的发现和致病机制研究还有待于更深入的探索。
该研究采用核心家系（父母+子女）全外显子组测序的方法，在排除所有已知的致病基因后，研究者对每个家系，逐步地筛选候选致病变异：1）筛选出SNP数据库中MAF< 0.5%的变异；2）利用生信工具对这些变异的致病性进行评估；3）利用已知的5个遗传病生信分析模型进行致病性变异的进一步筛选：a. 癫痫基因模型、b.新发（de novo）突变显性模型、c.常染色体隐性遗传病模型、d. X染色体连锁模型和e.共分离分析模型。通过以上的分析步骤，研究者筛选出356个家系得到的候选基因，最后发现在6个家系中均存在CELSR1变异。
图1和表1展示了10个CELSR1变异、遗传方式和临床表型特征（诊断）。患者原诊断分类中，6例中有3例被诊断为儿童良性癫痫伴中央颞区棘波，BECTS。此外，6例中半数具有轻度的智力障碍（intellectual disability，ID），提示CELSR1突变与广谱的PE疾病相关。这也反映出，CELSR1-PE在以往的诊断中可能被大大地低估。
▲ 图1 家系图及一代测序
▲ 表1 6个家系患者临床特征
5名患者（案例1-5）EEG表现，主要特征包括中央颞区棘-慢波，其中患者4和5在睡眠期有广泛的持续性棘-慢波，其中患者4呈典型的睡眠中癫痫性电持续状态(electrical status epilepticus during sleep，ESES)，这提示与认知受损相关的临床表现（图2）。
▲ 图2 患者脑电图
研究者通过分子建模发现，所鉴定的10个CELSR1变异都将导致功能性缺失（包括1个无义突变p.Gln432Ter）。有趣的是，9个错义突变均位于细胞内或外信号肽链上，但分布于不同的功能结构域（图3）。9个错义突变在人群数据库中均有分布，表明在以往的一些癫痫的基因诊断中，可能存在对CELSR1和癫痫关联性未知而漏诊现象。
▲ 图3 突变所在结构域及蛋白结构预测图
该研究通过对PE阴性案例的深度剖析，对未知的癫痫基因从基因和变异两个层面进行致评估，结合大量病例，明确了CELSR1是PE的新致病基因，扩展了CELSR1基因的表型谱。
CELSR1基因与癫痫/PE诊断的关联新发现，不仅开拓了对儿童部分性癫痫的病因学新认识，也在提醒着拥有全外显子组数据的临床医师，适时进行阴性结果的回顾性分析，可能会提高既往案例的诊断率；同时，较常见癫痫类型潜在的遗传因子很可能被低估，而借助多中心队列数据聚类分析是探究其病因的有效方式，这种模式或成为未来遗传学研究/新基因探索的趋势。
