智因大数据 丨 Chigene Genotype-phenotype Big Data
智因东方基于数十万中国人WES/WGS基因-表型数据集合，构建了智因大数据。2021年以来，智因大数据已经助力了6个新致病基因发现。
近期，智因大数据再次助力了2个神经发育障碍的新致病基因发现，相关研究成果均发表于遗传学领域顶级期刊《美国人类遗传学杂志》。接下来，为大家带来这两篇重磅文章的解读。
PAPER 1
期刊：American Journal of Human Genetics
影响因子：11.04
本研究由美国贝勒医学院、湖南省妇幼保健院牵头，联合西安交通大学第二附属医院在内的多家国内外机构共同完成。研究报道了8例神经发育障碍患者，主要表现为发育迟缓、智力残疾、共济失调、癫痫发作和眼球运动异常等症状。8例患者的FRMD5基因均存在de novo错义变异，其中2个中国患者源自智因大数据。
研究者通过果蝇的同源基因dFrmd功能研究发现，该基因几乎只在中枢神经系统的神经元内表达，并且基因缺失突变果蝇对温度非常敏感，热刺激可引发其癫痫样行为。这种热性癫痫表型可以通过回补dFrmd或者FRMD5 reference cDNA而恢复正常。
有趣的是，患者所携带的FRMD5的变异体却不能回补由dFrmd缺失导致的热性癫痫，提示可能存在显性负效应。进一步的实验结果表明，在变异体的存在下，FRMD5正常基因的功能受到抑制，表现为其回补能力受限制，表明变异具有显性负效应。
该研究不仅揭示了FRMD5关联神经发育障碍疾病，还探究了变异影响蛋白功能的致病机制，既有LoF，也有显性负效应。
PAPER 2
期刊：American Journal of Human Genetics
影响因子：11.04
本研究由美国贝勒医学院牵头，联合中国人民解放军白求恩国际和平医院在内的多个研究机构共同发表。研究报道了5个表现为发育迟缓、智力障碍、眼动缺陷或失明、（相对）小头畸形，并有轻度面部畸形的患者。5个患者均存在相同的MTSS2变异p.Arg671Trp，其中唯一的中国患者源自智因大数据。
研究者通过基因编辑技术构建了破坏mim基因（missing in metastasis, mim）的突变果蝇，并构建表达人类MTSS2基因的转基因果蝇。研究发现，mim基因在果蝇的许多神经元和部分神经胶质细胞中表达。mim功能失活的突变果蝇寿命缩短，运动与视力受损，并有轻微的癫痫易感行为。
在这些突变果蝇中表达人类MTSS2基因后，上述的缺陷都可以被恢复，表明果蝇mim与人MTSS2的功能有一定的保守性。当用同样的方法在mim突变体中表达患者的突变MTSS2，则没有明显地恢复功能缺陷，表明该突变MTSS2 蛋白的功能降低。
有意思的是，他们发现如果在野生型果蝇中过多表达患者的突变MTSS2可导致与mim失活突变体非常类似的功能缺陷。与之对照的是，过多表达正常的MTSS2没有引起这些缺陷。这些发现提示该p.Arg671Trp突变蛋白可能通过干扰正常蛋白的功能，即以显性负效应的方式导致患者中观察到的症状。
本研究为MTSS2在神经系统疾病中的作用研究提供了第一个实验证据，并为进一步剖析潜在机制提供了基础。
总之，越来越多的研究表明人类神经发育障碍疾病与单基因变异存在广泛相关性，新的致病基因被不断发现。在上述两篇 AJHG 重磅研究中，智因东方分别提供了重要的家系证据，我们期待能够助力更多新致病基因的发现，为人类疾病致病机制研究作出贡献。
