- 提高阳性率之——大中小变异一网打尽
疾病表现与基因变异形式没有通用相关性
单基因病，主要是由于特定的一个基因的功能异常所致。至于这个基因是怎样异常的，是点突变（小）、外显子缺失（中），还是CNV（大）导致的这基因的异常，应该说这三种都有可能，而且都有可能导致相同或相似的疾病表现。
因此诊断遗传病选择检测策略，应该同时涵盖大中小三种变异，一个都不能少。
不要根据疾病表现去选择推断变异形式，比如多发畸形并非CNV的专利，如果点突变发生在多系统综合征的基因上，照样会导致多发畸形；单一表型也不是点突变的专利，如果CNV覆盖了单一表型的疾病的相关剂量敏感基因，导致整个基因拷贝数异常，也有可能会同样出现该疾病的单一表型特征。
中型变异的致病概率很可能不亚于点突变
中型变异（外显子缺失重复），是非常容易被忽略的致病变异形式。实际上，中型变异很可能在致病概率上不亚于点突变。
我们所熟知的相对常见的遗传病，无论是DMD（进行性肌营养不良）、SMA（脊肌萎缩症）、CAH（21羟化酶相关肾上腺皮质增生症）等，都有接近甚至超过一半的病因是中型变异引起。难道只有这几个基因集中体现为中型变异，而其他四千多个遗传病的基因都只体现为点突变？目前没有理论能支持这种判断。但值得深思的是，凡是常见的遗传病基因都体现出极高的中型变异致病概率，仅凭简单推断可知，是因为常见，所以研究得就透彻，小型、中型变异都有人研究，就发现了中型变异的高致病概率，那么其他基因不排除也是同样的，中型变异具有高致病概率！
为什么中型变异会有如此高的致病概率？一方面是因为中型变异很常见，另一方面，是因为中型变异有很强的生物学危害性，绝代多数都是强致病性变异。
传统的实验方法（如MLPA等）只能对中型变异进行确证式的检测，所以也只能对常见的几种遗传病进行分析。
在过去，NGS的捕获测序，无论是小Panel，还是全外显子，都无法解决中型变异的问题。
2017年智因东方（原德易东方）推出的全外显子测序的中型变异分析技术解决了这一难题，该技术可以对全外显子数据进行全面筛查，对2个以上的外显子缺失重复的准确性高于90% 。因此，智因的技术突破实现了一次全外显子测序同时检测小型和中型两类变异，增强了检测分析的性价比。
大型变异CNV也是不可忽略的检测目标
全基因组CNVseq是解决CNV检测的适用策略。过去几年CNV检测主要是依赖于染色体芯片（CMA或aCGH），当前基于全基因组二代测序的CNVseq有着替代染色体芯片的潜质。从技术准确性上看，目前CNVseq可以检出100k以上的缺失重复，准确性高达99%以上，与染色体芯片难分伯仲。CNVseq的优势在于检测范围更全，可以全基因组几乎没有死角的检测（基因组重复区域分析仍然是需要解决的难题），而且价格上比染色体芯片更具优势。染色体芯片的优势在于其技术成熟度，在遗传病诊断领域应用时间相对比较长，CNVseq类似技术过去主要应用在NIPT（孕妇外周血对胎儿筛查唐氏综合症等染色体整倍体异常），这是染色体芯片的敏感度难以触及的领域。可以期待CNVseq未来在遗传病诊断领域的成为主流CNV检测技术。
CNVseq可以解决儿童遗传病的约20%的阳性率，对于新生儿或产前疾病则阳性率更高。
那为什么临床上会忽略CNV呢？这可能和一个认识误区有关，即认为只有出现多发畸形才会考虑CNV，否则就只考虑点突变。其实临床表型（是否有多发畸形）与突变形式（点突变还是CNV）之间，没有必然联系，点突变可以导致多发畸形，CNV可以仅体现单一特征。因此要想避免低阳性率，在申请检测策略上，应该是点突变和CNV的检测，一个都不能少。
大中小变异，2017智因NGS涵盖
