图 2 A. 示患儿姐姐左眉内上部的毛细血管扩张,3 X 2mm。B-D. 支气管镜检查显示小血管轻度增生、支气管壁局部出现粘膜下出血点。E, F,肺通气/灌注扫描示双侧肾脏出现放射性影像,表明存在肺内分流。患儿存在肺动脉畸形的证据
鉴于患者较重的血氧分压降低,考虑存在肺AVM。通过肺通气/灌注扫描,发现患儿脑及双肾均有显影。由于灌注的放射性分子,例如Tc-99m,大于微血管的直径,因此进入肺动脉的造影分子无法再进入体循环。因此,脑及双肾均有显影表明肺内存在AVM,导致放射性分子溢出到体循环,即存在肺内分流。(图2 E, F)GDF2截断突变的基因-表型分析
从该案例的发现推测,GDF2截短突变Tyr354ArgfsTer15可能并未影响GDF2-ALK1的TGF-β信号通路激活功能,然而对ENG-GDF2复合物的形成和功能将造成影响,这也许能够解释这一HHT家系较轻微的HHT表型。在内皮细胞中,GDF2与I型受体ALK1结合,通过TGF-β信号通路激活下游的SMAD1/SMAD5,从而调控内皮细胞的正常生成。其中GDF2的Ser24和Arg78是所有TGF-β配体的共有保守位点,而Lys64被实验证实是与GDF2-ALK1复合物形成的核心位点,因此在理论上,截短的GDF2蛋白链可能并不影响GDF2介导的TGF-β信号通路激活;同ALK1一样,ENG,一种TGF-β1和TGF-β3的辅助受体,主要与GDF2结合来激活TGF-β信号通路。GDF2主要通过AA402 – 416蛋白链区域与ENG结合,这提示该区域丢失的截短GDF2将导致ENG-GDF2信号通路的失活,而非GDF2-ALK1介导的TGF-β信号通路。在以往所明确报导的HHT5案例中,GDF2的致病突变主要发生在GDF2-ALK1复合物形成的核心区域,Pro85和Arg68,而一个例外是Arg333位点的错义突变,功能验证表明Arg333突变主要影响GDF2蛋白质的加工和成熟,导致其活性降低。因此,ENG-GDF2功能缺陷能够解释该家系的表型特征,然而有待于进一步的功能验证。HHT5分子标志物的临床意义探索
在该病例家系中,作者进行了已知HHT标志物ENG(血清内联素)和VEGF(血管上皮生长因子)的分析。(表1)结果表明VEGF可能与疾病的严重程度不完全相关(缺少HHT特异性),因其在肺炎支原体肺炎患者和其他对照个体中也可能会出现升高,但可用于动态评估治疗反应;ENG在该家系成员中是正常的,这有助于排除ENG缺陷引起的HHT(如上所推测,ENG-GDF2复合物形成/功能障碍,而非ENG本身的缺陷)。对这些建议具有临床参考意义,但需要更多HHT案例的临床研究进一步来证明。
参考文献:Liu J, Yang J, Tang X, et al. Homozygous GDF2-Related Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia in a Chinese Family. Pediatrics. 2020;146(2):e20191970. doi:10.1542/peds.2019-1970